Более полувека прошло с момента заражения Земли радиоактивным минералом тибериумом, большая часть планеты непригодна для жизни, поэтому за малое количество незараженных зон идет ожесточенная борьба. Для защиты благоустроенных регионов с чистой экологией была создана организация GDI (Глобальная Защитная Инициатива). Именно ее войска, целью которых является очищение планеты и возвращение мира, вам и предстоит возглавить.
Главный враг GDI -повстанческая группировка «Братство NOD», возглавляемая тираном Кейном. С ней вы будете сражаться за каждый клочок земли до последнего убитого солдата в наполненных действием уровнях основного режима игры. Также вы можете проверить себя на прочность в режиме «Сражение», в нем вашей задачей будет проявить весь свой талант командира и стратега, отбивая все новые и новые атаки врагов. Верните мир на Землю и избавьте планету от инопланетной чумы!